Intervista al prof. e dott. Ralf Ewert sullo studio SHIP in Pomerania Anteriore settentrionale

Prof. dott. Ewert, lo studio SHIP è un grande studio epidemiologico. Che cosa si analizza esattamente nello studio SHIP e perché è stato scelto il nome "SHIP"?

SHIP è l'acronimo di "Study of Health in Pomerania" (studio della salute in Pomerania). Con studio epidemiologico si intende che lo studio coinvolge la popolazione normale. In questo caso, è coinvolta la Pomerania Anteriore settentrionale, una regione della Germania settentrionale / orientale vicina a Usedom, Rügen e al confine con la Polonia. Con i suoi circa 200.000 abitanti, questa regione non è densamente popolata. 

Ci sono due motivi alla base della scelta della Pomerania Anteriore settentrionale per questo studio. Dopo la riunificazione tedesca, il Consiglio tedesco per la scienza e le scienze umane ha riscontrato, nell'ambito di una perizia e una selezione delle priorità di tutte le università tedesche, che la Pomerania Anteriore settentrionale, una regione descritta come depressa a livello economico e socio-culturale, presenta alcuni aspetti particolari. L'età degli abitanti è cinque anni superiore rispetto alla media federale. 

All'inizio degli anni 2000, quasi il 35% della popolazione della Pomerania Anteriore settentrionale aveva più di 65 anni. Lo scenario del futuro di tutta la Germania tra 20 o 30 anni è già una realtà in Pomerania Anteriore settentrionale. 

Il secondo motivo è rappresentato dal numero di fattori di rischio riscontrati in questa regione: sovrappeso, pressione alta, disturbi lipometabolici, fumo e consumo di alcol. 

Sulla base di questi risultati, il Consiglio tedesco per la scienza e le scienze umane ha raccomandato di condurre un'indagine su una sezione trasversale della popolazione e ripeterla ogni cinque anni. L'obiettivo è registrare le primissime variazioni della salute per comprendere gli stadi iniziali delle patologie croniche, in particolare quelle cardiovascolari. Queste esperienze andranno integrate nella diagnosi precoce di tutta la popolazione. Nel 1997 fu avviato il primo studio SHIP START.

Dal registro anagrafico aggiornato della Pomerania Anteriore settentrionale fu prelevato un campione di 11.000 individui circa nella fascia d'età compresa tra i 20 e gli 80 anni. Da questa selezione è possibile ottenere dati e statistiche da utilizzare poi come riferimento per tutta la popolazione. A partire da quel momento, la metà circa degli interessati (5.000 soggetti) partecipa allo studio ogni cinque anni. La ripetizione dell’esame mira a individuare forme precoci delle patologie e diagnosticarle in modo tempestivo. 

Come per i normali check-up sanitari, vengono innanzitutto rilevati i valori come altezza, peso, analisi del sangue, pressione sanguigna, udito, vista, stato dentale, ecc. Un aspetto particolare è rappresentato dall'esame completo con la tomografia a risonanza magnetica per immagini (MRT¹). Si utilizzano tecniche di imaging moderne per analizzare i partecipanti allo studio dalla testa ai piedi e tutti gli esami sono condotti su base volontaria.

Questo è un aspetto interessante. Come si finanzia uno studio così ampio?

Il progetto principale, il cosiddetto progetto CORE, è finanziato da fondi pubblici (dal Ministero federale per l'istruzione e la ricerca – BMBF), attraverso fondi del Land e grazie ad altre organizzazioni. 

Oltre al progetto principale, sono presenti progetti più piccoli, i cosiddetti progetti associati, che vengono offerti ai soggetti del test sotto forma di integrazione. Si tratta di progetti volontari. Ad esempio, tra gli esami cardiologici rientra un'ecografia del cuore nell'ambito del progetto principale, a cui si aggiunge anche un test sotto sforzo. Quest'ultimo viene finanziato dal reparto polmonare stesso attraverso i fondi di terze parti o quelli destinati alla ricerca da acquisire. 

La risonanza magnetica è un esame all'avanguardia finanziato da un produttore dei dispositivi. 

Il supporto federale si è ridotto nell'arco degli ultimi 20 anni. Invece, i costi dello studio SHIP sono aumentati. In questo contesto va ricordato l'aumento dei costi di personale, delle soluzioni tecniche per gli esami, della tecnologia delle apparecchiature e dei materiali soggetti a usura. I coordinatori del progetto individuano questi fondi per poter realizzare i progetti. 

Un problema è dato dal fatto che i soggetti del test si perdono nello studio a causa della mortalità degli anziani o, in particolare tra i più giovani, in seguito al trasferimento in altri Land federali o all'estero. 

Un importante criterio di qualità degli studi epidemiologici è dato dal raggiungimento del cosiddetto alto tasso di risposta, ovvero la percentuale di soggetti del test che vengono reclutati per il follow-up a distanza di cinque anni. Il reclutamento di questi soggetti fa parte del lavoro dell'equipe. A supporto di questo lavoro si utilizza anche materiale stampato per fornire informazioni ai soggetti del test e ai rispettivi datori di lavoro. Poiché questi esami richiedono due giorni interi, ai soggetti dei test vengono concessi permessi di lavoro, compensi salariali, 50 euro di risarcimento e un'indennità di trasferta.

Qual è il significato scientifico della medicina del sonno nell'ambito dello studio SHIP?

Nel 1997, all'inizio dello studio SHIP, non era previsto nessun esame relativo alla medicina del sonno. C'erano soltanto domande sull'andamento, sulla durata e sul disturbo del sonno, che è percepito in modo soggettivo. Solo nel corso degli anni 2000 al centro dell'attenzione scientifica è salita l'importanza delle malattie del sonno, considerate come un possibile fattore di rischio di patologie cardiovascolari. 

Per la prima volta nel 2008, è stato lanciato un nuovo studio SHIP TREND (il secondo) comprendente una serie di esami nell’ambito della medicina del sonno. Al suo interno sono previste domande sulla qualità del sonno, sulla durata del sonno, su eventuali fattori d'impatto, come ad esempio lavoro su turni, patologie croniche e anche un'ampia valutazione farmacologica dato che molti medicinali possono favorire o disturbare il sonno. 

Dal 2008 al 2012 è stato condotto un esame polisonnografico notturno. Nel suo ambito si esaminano EEG, il flusso respiratorio e la sindrome delle gambe senza riposo. Un aspetto particolare è rappresentato dal pernottamento, che si tiene presso un hotel di Greifswald. I soggetti coinvolti nel test trascorrono la notte in una comoda camera d'albergo, nella quale viene condotto un dettagliato esame del sonno per tutta la notte. 

Fino ad oggi sono circa 1.300 i volontari, sui 4.300 soggetti, che hanno partecipato allo studio SHIP TREND. Nel 2008 si trattava di un'innovazione a livello europeo dato che fino a quel momento erano pochissimi gli studi epidemiologici presenti in Europa a condurre un'indagine di questo tipo.

Per lo studio SHIP TREND, l'esame della medicina del sonno in abbinamento alle interviste e alle risonanze magnetiche per immagini all'avanguardia costituisce un punto di forza unico nella sua fattispecie.

La valutazione dei dati raccolti in rete con medici del sonno, neurologi, psichiatri e specialisti della risonanza magnetica ha permesso di effettuare ricerche approfondite sulla questione delle mutazioni cerebrali, delle alterazioni EEG e dei disturbi del sonno. I risultati hanno almeno fatto sorgere il forte sospetto che i disturbi del sonno notturni fossero effettivamente un fattore di rischio cardiovascolare significativo. In particolare, sono state valutate l'insufficienza della profondità della respirazione e le interruzioni della respirazione. 

Da precedenti esami condotti sui pazienti era già noto che le interruzioni della respirazione comportano un aumento del rischio cardiovascolare, che a sua volta può provocare ictus, pressione alta e infarto. 

Quello che oggi è emerso è che la diminuzione della saturazione dell'ossigeno nel sangue (ipossiemia), che è dovuta alle interruzioni della respirazione e all'insufficienza della profondità respiratoria, è associata a un incremento dell'incidenza dei casi di demenza. 

Le conseguenze del disturbo respiratorio rappresentano con una grandissima probabilità uno dei fattori scatenanti della demenza. In presenza di disturbi del sonno, è stata dimostrata una chiara correlazione tra l'aumento dei disturbi della memoria e delle funzioni del cervello legati all’età e l'incremento della frequenza della scarsa saturazione dell'ossigeno nel sangue. 

Se si coinvolgono tutti i livelli di gravità dei disturbi del sonno, si riscontra che almeno il 40% della popolazione di 50 anni, di entrambi i sessi, presenta quadri simili a questi. Si tratta di un valore molto elevato. Negli uomini i disturbi del sonno iniziano a manifestarsi a partire dai 40 anni, mentre nelle donne di solito dai 50 anni dopo la menopausa. L'aumento del peso corporeo è un amplificatore per entrambi i sessi. Queste conclusioni si basano sui follow-up che hanno messo in luce questa correlazione. 

Le nuove conoscenze e il supporto sono il frutto della collaborazione internazionale con neurologi e specialisti della medicina del sonno provenienti da studi internazionali. In Brasile è stato realizzato uno studio SHIP Brazil, simile a SHIP START. È molto interessante constatare l'andamento degli abitanti del comune di Pomerode² nel sud del Brasile. A livello genetico c'è una parentela con i soggetti della Pomerania Anteriore settentrionale. 

In una terza coorte indipendente, nel 2019 per SHIP START, è stato avviato lo studio del sonno su due livelli paralleli. I moderni orologi smart, i cosiddetti dispositivi wireless o wearable, con i quali è possibile eseguire un'analisi degli algoritmi del sonno, vengono utilizzati parallelamente a un esame notturno di polisonnografia (PSG). L'obiettivo è scoprire se il comune esame PSG fornisca risultati significativamente più ricchi e migliori. Infatti, la tendenza (in particolare in presenza dei pazienti più giovani) è quella di ottenere i massimi risultati con dispositivi più semplici, senza troppi cavi e grazie a dati comparabili. Di conseguenza, l'esame PSG standard è nuovamente disponibile in una forma molto complessa. 

La percezione dei disturbi del sonno è diventata molto più elevata rispetto a 15 anni fa. Tra il 2008 e il 2012 è stato possibile coinvolgere 1.300 volontari per l'esame della medicina del sonno. Nello studio corrente sono già 1.600 i volontari sottoposti all'esame a distanza di quattro anni. Sono moltissimi i soggetti del test che scelgono in modo volontario di sottoporsi agli esami del sonno! Oggi l’esame del sonno viene eseguito con tecnologie all'avanguardia. Presso l'hotel con laboratorio del sonno di Greifswald, addetti certificati e formati eseguono gli esami del sonno in condizioni standardizzate impiegando le soluzioni tecniche più avanzate attualmente disponibili sul mercato.

Quando avremo terminato gli esami in corso (nel primo trimestre del 2026), inviteremo nuovamente i soggetti che avevano già partecipato tra il 2008 e il 2012 per sottoporli nel 2027 a una nuova serie di valutazioni (tra il quarto trimestre del 2026 e il primo trimestre del 2027). Si tratta di un periodo di 15 anni circa a distanza dal primo esame. A quel punto analizzeremo il loro andamento effettuando tutti gli esami, fra cui gli accertamenti per immagini di laboratorio. Parallelamente si svolge lo studio con i dispositivi indossabili. I risultati acquisiti vengono analizzati e se necessario ripetuti.

Nello studio in corso si impiegano i dispositivi polisonnografici di Löwenstein, dai quali si ottengono i dati grezzi per la valutazione scientifica, che vengono analizzati e valutati a scopo di ricerca. Sono responsabile della coordinazione dei progetti associati che riguardano la medicina polmonare e in parte la diagnostica delle prestazioni perché rappresento i reparti di medicina polmonare, diagnostica delle prestazioni e infettivologia nel settore clinico. A livello clinico sono il rappresentante del progetto relativo al sonno. Ai soggetti dello studio viene offerta la possibilità di sottoporsi a un esame della medicina del sonno. Sono io che coordino questi singoli esami, ovviamente, anche in combinazione con altri studi internazionali.

Mi ritengo uno scienziato che conduce ricerche con cuore e passione. Il lavoro si svolge nel campo della ricerca clinica, ma non in laboratorio, e questa cosa mi piace molto, perché a me piace lavorare con le persone.

Sono coinvolto in questa attività dal 2001. È possibile svolgere questo lavoro solo grazie a un'equipe interdisciplinare composta da ricercatori di biosegnali, biomatematici, addetti alla documentazione, medici, statistici, metodologi, analisti, ecc. Sono circa 100 i responsabili che lavorano agli studi a Greifswald. Inoltre, sono presenti un comitato consultivo scientifico indipendente e un centro indipendente d'analisi della struttura dei dati (centro di trasferimento dati).

Come si conducono esattamente gli esami della medicina del sonno nello studio SHIP?

Lo studio si svolge presso il centro di ricerca principale dell'Università di Greifswald. In questa struttura si compilano i questionari, che vengono sottoposti da intervistatori professionisti certificati per le interviste standardizzate, e si effettuano gli esami principali. 

Oltre agli esami standard, i soggetti coinvolti nel test possono scegliere una serie di pacchetti di esami, fra cui anche l'esame notturno del sonno presso il laboratorio del sonno dello studio. 

Il soggetto coinvolto nel test viene trascritto in un elenco di registrazione e riceve un ID anonimo. I nomi non vengono comunicati. Al soggetto con numero si richiede se può presentarsi all'esame notturno. L'hotel dispone di quattro posti letto riservati allo studio per ogni notte. L'esame del sonno si svolge per un massimo di cinque giorni alla settimana. 

L'esame della medicina del sonno si svolge lontano dal trambusto della vita quotidiana dell'università all'interno di un tranquillo edificio simile a un hotel. Quattro comode stanze sono state allestite con tutti i dispositivi per effettuare l'esame del sonno notturno. Le restanti quattro camere dell'edificio sono riservate alle normali attività dell'hotel. 

In una sala di monitoraggio, il personale dotato di adeguata formazione (principalmente studenti di medicina) monitora e controlla i pazienti e i rispettivi segnali elettrici, che vengono registrati (curve delle onde cerebrali, ECG, movimenti delle gambe, ecc.). In caso di perdita del segnale, come ad esempio se il soggetto va in bagno, il personale si assicura della riapplicazione degli elettrodi e del proseguimento della registrazione del segnale. È necessario garantire una registrazione uniforme dei dati. 

La sera prima i cavi vengono applicati ai soggetti del test con una procedura complessa. Dopo sei – sette ore di sonno, i soggetti del test si recano a casa o al lavoro. In seguito ha inizio l'analisi dei dati, effettuata dal personale specializzato secondo uno standard internazionale. I dati vengono memorizzati sul server, nuovamente crittografati e trasmessi al centro di ricerca in forma anonima. 

L'aspetto particolare dello studio SHIP è dato dalla sua metodologia, concepita in modo tale da comunicare al soggetto del test i risultati eventualmente significativi dal punto di vista clinico o persino pericolosi per la sua vita. Nella medicina del sonno, questo significa che, in presenza di una sindrome dell'apnea notturna ostruttiva, il soggetto viene informato attraverso il centro di comunicazione dei dati. Allo stesso tempo è possibile contattare un medico del sonno o trasmettere gli esiti al medico di famiglia.

Può già rivelare i primi risultati di queste indagini o è ancora troppo presto?

Dall'ultimo studio è emerso che i disturbi respiratori associati al sonno³ si manifestano con crescente frequenza tra gli uomini a partire da 40 anni e tra le donne a partire da 50 anni. In questa struttura si effettua la diagnosi di questo tipo di disturbi del sonno. 

Quando si raggiungono i 60 anni, gli uomini e le donne hanno le stesse probabilità di soffrire di questi disturbi 

e ciò significa che i disturbi del sonno significativi si manifestano nella popolazione sana. Qui possiamo riscontrare più di 15 eventi di respirazione insufficiente o interrotta all'ora. Si parla di disturbo moderatamente grave se gli eventi misurati sono più di 15. A partire da questo valore, la patologia è clinicamente rilevante. In effetti, in alcune fasce d'età il 30% o fino al 40% dei soggetti dei test presenta dei disturbi del sonno. Si deve sottolineare che si tratta di un campione di popolazione sana. 

Nella valutazione di questi disturbi del sonno, questi ultimi vengono comunemente classificati come sindrome clinica solo quando si manifestano anche i sintomi, che comprendono stanchezza diurna, tendenza ad addormentarsi, mal di testa, disturbi della concentrazione e della memoria, che possono essere associati ai disturbi respiratori rilevati. Solo quando entrambi gli aspetti si ricongiungono (i disturbi della medicina del sonno e i sintomi precedentemente riportati), si parla di sindrome dell'apnea notturna. 

Anche in questo caso, sono presenti alcuni valori limite accettati a livello internazionale. La concomitanza dei disturbi del sonno rilevati e della sintomatologia ha un'incidenza significativamente inferiore nella popolazione normale. Si tratta del 4 – 6%. Tradotto, significa che quattro – sei persone sane su 100, cioè una su 20, presentano un disturbo respiratorio patologico associato al sonno che richiede un trattamento. È un valore molto elevato.

Lo studio SHIP proseguirà o ci sarà un progetto successivo?

Tutti si augurano che prosegua. La programmazione dello studio SHIP abbraccia i prossimi dieci anni. Ci sono molti aspetti che fanno pensare che proseguirà a lungo termine. Analogamente allo studio cardiovascolare "Framingham Heart Study USA"⁴, in corso dalla fine degli anni '40, anche per il nostro studio speriamo nel suo proseguimento.

Un elemento che fa ben sperare è il nuovo edificio destinato alla ricerca, il "William B. Kannel Center for Community Medicine (CM)”, che ha ricevuto per la sua particolare importanza sia fondi federali per il 50% sia fondi provenienti dal Land. All'inizio dell'anno si è tenuta la cosiddetta "festa della copertura del tetto" e il completamento avverrà nel 2026. In questa struttura si trasferirà anche il laboratorio della medicina del sonno. Al quarto piano saranno disponibili quattro locali. Si prevede che il follow-up dei partecipanti allo studio SHIP (2008 – 2012) si svolga nel centro di ricerca nel 2027. In altre parole, si tratta di soggetti che oggi hanno 15 – 20 anni in più. Anche tutti gli altri settori d'indagine, attualmente distribuiti in tutta la città, saranno accolti al suo interno. 

Se si considera l'approccio primario, teso a individuare i sintomi precoci delle future malattie, è logico aspettarsi che lo studio prosegua per vari decenni. Tutti si battono per questo risultato e si stanno raccogliendo i fondi necessari per raggiungere un “output" nel senso di una collaborazione scientifica con altri studi, ma anche pubblicazioni scientifiche come risultato di questa ricerca. Dopotutto, è un valore aggiunto anche per i partecipanti al test. Per ipotesi, se tra 20 anni un paziente si reca dal medico a causa dei disturbi del sonno, nella sua cartella clinica elettronica è riportato che il paziente a 35 anni presentava già 20 interruzioni del sonno essendo un soggetto coinvolto nello studio SHIP.

Dato che lo studio è finanziato da fondi pubblici, chiunque sia interessato in tutto il mondo può presentare una domanda per ottenere i dati. Per eseguire questa operazione, è necessario presentare la cosiddetta richiesta di utilizzo dei dati sul sito Internet dello studio SHIP. 

Grazie mille Prof. Ewert.