Interview over de SHIP-studie in de Duitse regio Nordvorpommern met Prof. Dr. Ralf Ewert.

Prof. Dr. Ewert, de SHIP-studie is een grootschalig epidemiologisch onderzoek. Wat wordt er precies onderzocht in de SHIP-studie en waar staat de afkorting “SHIP” voor?

SHIP staat voor “Study of Health in Pomerania”. Het is een epidemiologisch onderzoek, wat betekent dat het wordt uitgevoerd onder de algemene bevolking. In dit geval gebeurt dat in Nordvorpommern, of NVP, een regio in Noordoost-Duitsland tussen Usedom, Rügen en Polen. Deze streek is dunbevolkt en telt ongeveer 200.000 inwoners. 

Dat juist deze regio is gekozen voor de studie, heeft twee redenen: Allereerst stelde de Wissenschaftsrat na de Duitse eenwording bij een onderzoek van alle Duitse universiteiten vast dat Noord-Voor-Pommeren dat in economisch en sociaal-cultureel opzicht als arm wordt beschouwd, twee tot drie bijzondere kenmerken vertoont. Zo ligt de gemiddelde leeftijd van de inwoners vijf jaar hoger dan het landelijk gemiddelde. 

Begin jaren 2000 was bijna 35% van de bevolking in NVP ouder dan 65 jaar. Met andere woorden: het scenario dat in de rest van Duitsland pas over 20 à 30 jaar verwacht wordt, is daar al realiteit. 

De tweede reden voor de keuze van deze regio is dat hier veel risicofactoren voorkomen, zoals overgewicht, hoge bloeddruk, stoornissen in het vetmetabolisme, roken en alcoholgebruik. 

Op basis van de onderzoeksbevindingen adviseerde de Wissenschaftsrat om een bevolkingsonderzoek uit te voeren met een representatieve dwarsdoorsnede van de bevolking dat elke vijf jaar herhaald zou worden. Het doel is om vroegtijdige veranderingen in de gezondheid in kaart te brengen, om de eerste signalen van chronische aandoeningen te leren herkennen, met name die van hart- en vaatziekten. Deze inzichten moeten vervolgens bijdragen aan vroegdiagnostiek voor de hele bevolking. Dit was de aanleiding om in 1997 te starten met de eerste SHIP-START-studie.

Op basis van het actuele bevolkingsregister in Noord-Voor-Pommeren (NVP) werd daarvoor een steekproef genomen van ongeveer 11.000 personen in de leeftijd van 20 tot 80 jaar. Deze steekproef maakt het mogelijk om analyses en statistieken te genereren, die representatief zijn voor de gehele bevolking. Ongeveer de helft van de benaderde personen – 5000 personen – neemt sinds die tijd elke vijf jaar deel aan het onderzoek. Door deze herhaaldelijke controles kunnen de eerste symptomen van ziekten in een vroeg stadium worden opgespoord. 

In grote lijnen kijkt de SHIP-studie naar vergelijkbare factoren als een standaard gezondheidsonderzoek: lichaamslengte, gewicht, bloedonderzoek, bloeddruk, gehoor, gezichtsvermogen, gebitstoestand, enzovoort. Een bijzonder kenmerk van deze studie is het uitgebreide onderzoek met MRI¹. De deelnemers worden van top tot teen onderzocht met moderne beeldvormende technieken. Alle onderzoeken worden uitgevoerd op basis van vrijwilligheid. Het volledige lichaam wordt hierbij onderzocht.

Dat is interessant - hoe wordt zo'n grootschalige studie eigenlijk gefinancierd?

De financiering van het hoofdproject, het zogeheten CORE-project, wordt gefinancierd met publieke middelen – van het Duitse ministerie voor Onderzoek en Onderwijs, tot subsidies van de deelstaat en andere organisaties. 

Naast dit hoofdproject zijn er kleinere, zogeheten geassocieerde projecten die aanvullend aan de proefpersonen worden aangeboden. Deelname daaraan is vrijwillig. In het kader van het hoofdproject wordt bijvoorbeeld een ultrasoononderzoek uitgevoerd van het hart tijdens het cardiologische gedeelte. Aanvullend wordt binnen de studie ook een inspanningsonderzoek aangeboden. Dit wordt door de longafdeling zelf gefinancierd via externe fondsen die eerst moeten worden geworven. 

Het moderne MRI-onderzoek wordt gefinancierd door een fabrikant van medische apparatuur. 

De ondersteuning vanuit de federale overheid is in de afgelopen 20 jaar afgenomen, terwijl de kosten van de SHIP-studie juist zijn gestegen. Denk hierbij aan hogere kosten voor personeel, onderzoekstechnologie, apparatuur en verbruiksmaterialen. Wij als projectcoördinatoren zorgen voor de financiële middelen om deze projecten te kunnen uitvoeren. 

Een uitdaging binnen de studie is het uitvallen van deelnemers, bijvoorbeeld door overlijden van oudere deelnemers of – met name bij jongere deelnemers – omdat ze verhuizen naar andere deelstaten of naar het buitenland. 

Een belangrijk kwaliteitscriterium van epidemiologische studies is het behalen van een zogenaamd hoge responderrate. Dat is het percentage deelnemers dat bereid is om ook bij vervolgonderzoek vijf jaar later weer mee te doen. Het werven van zulke deelnemers behoort tot ons takenpakket. Ter ondersteuning zetten we onder andere persvoorlichting in om de deelnemers en hun werkgevers te informeren. De onderzoeken duren namelijk twee volle dagen. Deelnemers krijgen onder andere vrijstelling van werk, een vergoeding voor loonderving, 50 euro onkostenvergoeding en een reiskostenbijdrage.

Welke wetenschappelijke betekenis heeft slaapgeneeskunde binnen de SHIP-studie?

Aan het begin van de SHIP-studie in 1997 werd nog geen slaapgeneeskundig onderzoek gedaan. Er werden alleen vragen gesteld over het slaapgedrag, de slaapduur en subjectief ervaren slaapproblemen. Pas in de loop van de jaren 2000 kwam de rol van slaapstoornissen als mogelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten in beeld voor wetenschappelijk onderzoek. 

In 2008 werd binnen een nieuwe, tweede studie, SHIP-TREND, voor het eerst een slaapgeneeskundig onderdeel toegevoegd. Hierin wordt gekeken naar de slaapkwaliteit, slaapduur, mogelijke beïnvloedende factoren, zoals ploegendienst en chronische aandoeningen, en er wordt uitgebreid onderzocht wat de invloed is van medicatiegebruik, omdat veel medicijnen de slaap kunnen bevorderen of juist verstoren. 

Tussen 2008 en 2012 werd bij de deelnemers ’s nachts een polysomnografie uitgevoerd. Daarbij worden EEG, ademhaling en het Restless Legs Syndrom (RLS) onderzocht. Een bijzonder aspect is dat de overnachting plaatsvindt in een hotel in Greifswald. De deelnemers slapen in een comfortabele hotelkamer, waar gedurende de nacht het uitvoerige slaaponderzoek plaatsvindt. 

Tot nu toe hebben ongeveer 1300 van de in totaal 4300 deelnemers aan de SHIP-TREND-studie vrijwillig aan dit onderzoek deelgenomen. Voor de studie was dit in 2008 een Europese primeur, aangezien maar zeer weinig epidemiologische studies in Europa een dergelijk uitgebreid slaaponderzoek uitvoeren.

Voor de SHIP-TREND-studie vormt het slaapgeneeskundige onderzoek, in combinatie met interviews en moderne beeldvormende MRI-onderzoeken, een uniek kenmerk.

Door de verzamelde gegevens te laten analyseren door een netwerk van slaapartsen, neurologen, psychiaters en MRI-specialisten, kon uitgebreid onderzoek worden gedaan naar veranderingen in de hersenen, EEG-afwijkingen en slaapstoornissen. De bevindingen bevestigen op zijn minst het sterke vermoeden dat slaapstoornissen ’s nachts inderdaad een relevante risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen vormen — in het bijzonder een te oppervlakkige ademhaling en ademstops. 

Het was al bekend dat deze laatste het risico op cardiovasculaire aandoeningen verhogen, wat kan leiden tot een beroerte, hoge bloeddruk of een hartinfarct. Dit was al eerder aangetoond bij patiëntenonderzoeken. 

Wat we nu nieuw hebben vastgesteld, is dat de daling van het zuurstofgehalte in het bloed (hypoxemie), veroorzaakt door ademstops en te oppervlakkige ademhaling, samenhangt met een toename van het aantal gevallen van dementie. 

De gevolgen van ademhalingsstoornissen lijken met grote waarschijnlijkheid één van de triggerfactoren te zijn voor het ontstaan van dementie. Er is een duidelijke verband tussen het leeftijdsgerelateerde toename van geheugen- en functiestoornissen in de hersenen en de toenemende frequentie van een te lage saturatie van het bloed bij slaapstoornissen. 

Wanneer we kijken naar alle gradaties van slaapstoornissen, dan zien we dat maar liefst 40 procent van de 50-jarigen van beide geslachten hiermee te maken heeft. Dat is een zeer hoog percentage. Slaapstoornissen beginnen bij mannen doorgaans vanaf hun 40e levensjaar en bij vrouwen meestal rond de leeftijd van 50 jaar, na de menopauze. Een verhoogd lichaamsgewicht vergroot het risico bij beide geslachten. Wij zijn afhankelijk van vervolgonderzoeken om dit verband verder te kunnen aantonen. 

Nieuwe inzichten en ondersteuning krijgen we via internationale samenwerking met neurologen en slaapgeneeskundige specialisten uit andere internationale studies. In Brazilië hebben we een partnerstudie opgezet die vergelijkbaar is met SHIP-START. Bijzonder interessant is hoe de bevolking in de Zuid-Braziliaanse gemeente Pomerode² zich ontwikkelt. Deze mensen zijn genetisch verwant aan de bevolking in NVP. 

In een derde, onafhankelijke cohort zijn we in 2019 binnen SHIP-START begonnen met een tweesporenaanpak voor het slaapgeneeskundige onderzoek. Moderne slimme polshorloges, zogeheten wireless devices of wearables, waarmee slaapalgoritmes geanalyseerd kunnen worden, worden parallel ingezet naast een nachtelijke polysomnografie (PSG). Het doel is om te achterhalen of de standaard PSG-onderzoeksmethode daadwerkelijk betere en diepgaandere inzichten oplevert. Want zeker onder jongere deelnemers groeit de behoefte aan eenvoudige, draadloze meetmethodes die toch vergelijkbare resultaten bieden. Als gevolg daarvan bieden wij nu de standaard PSG opnieuw aan in een bijzonder uitgebreide vorm. 

De aandacht voor slaapstoornissen is de afgelopen 15 jaar aanzienlijk toegenomen. Tussen 2008 en 2012 namen 1300 proefpersonen vrijwillig deel aan het slaaponderzoek. In de huidige onderzoeksronde zijn er nu na vier jaar al 1600 vrijwillige deelnemers geteld. Er zijn dus veel meer mensen die uit eigen beweging hiervoor kiezen! De huidige slaaponderzoeken worden uitgevoerd met de modernste technologie. In ons onderzoekshotel in Greifswald is een speciaal slaaplaboratorium ingericht waar de onderzoeken plaatsvinden volgens gestandaardiseerde protocollen. Ze worden uitgevoerd door gecertificeerde, opgeleide onderzoekers en met de nieuwste technologie die momenteel beschikbaar is op de markt.

Na afronding van het huidige onderzoek, in het eerste kwartaal van 2026, zullen we in het vierde kwartaal van 2026 of het eerste kwartaal van 2027 opnieuw de proefpersonen uitnodigen die tussen 2008 en 2012 aan het onderzoek hebben deelgenomen. Dat is dus ongeveer 15 jaar later. Dan zullen we bekijken hoe zij zich hebben ontwikkeld en zullen we alle onderzoeken opnieuw uitvoeren, inclusief beeldvormende diagnostiek in het laboratorium. De studie met de wearables loopt parallel hieraan. De verzamelde resultaten worden geanalyseerd en eventueel herhaald.

In het lopende onderzoek worden de polysomnografietoestellen van Löwenstein gebruikt. Uit deze toestellen worden de ruwe data gehaald, die wetenschappelijk worden geanalyseerd en beoordeeld voor onderzoeksdoeleinden. Ik coördineer de geassocieerde projecten die verband houden met longgeneeskunde en deels met inspanningsdiagnostiek, omdat ik in het klinische deel de afdelingen Longziekten, Inspanningsdiagnostiek en Infectiologie vertegenwoordig. Het slaapproject wordt door mij klinisch vertegenwoordigd. Wij bieden de proefpersonen van de studie een slaapgeneeskundig onderzoek aan. Deze individuele onderzoeken coördineer ik, uiteraard ook binnen een samenwerkingsverband met andere internationale studies.

Ik beschouw mezelf als een wetenschapper die met hart en ziel onderzoek doet. Ons werkgebied is klinisch onderzoek, geen laboratorium. En dat zie ik als iets positiefs, omdat het altijd om mensen draait.

Ik ben sinds 2001 hierbij betrokken. Dit werk is alleen mogelijk dankzij een interdisciplinair team van biosignaalonderzoekers, wiskundig biologen, documentatiespecialisten, artsen, statistici, methodologen, analisten en anderen. In Greifswald werken er ongeveer 100 personen aan de studies. Daarnaast is er een onafhankelijke wetenschappelijke adviesraad en een onafhankelijke datatransferafdeling.

Hoe worden de slaapgeneeskundige onderzoeken in de SHIP-studie eigenlijk precies uitgevoerd?

Het onderzoek vindt plaats in het centrale onderzoekscentrum van de universiteit van Greifswald. Hier worden de vragenlijsten ingevuld, gestandaardiseerde interviews afgenomen door gecertificeerde professionele interviewers en centrale onderzoeken uitgevoerd. 

Als aanvulling op de standaardonderzoeken kunnen de deelnemers kiezen uit een aanbod van extra onderzoekspakketten. Daaronder valt ook het nachtelijke slaaponderzoek in het studieslaaplaboratorium. 

De deelnemer wordt op een opnamelijst gezet en krijgt een geanonimiseerde ID. Namen worden niet doorgegeven. Aan de hand van het nummer wordt nagegaan of de persoon voor de nachtelijke slaapstudie ingepland kan worden. Per nacht zijn er in het hotel vier slaaponderzoeksplekken beschikbaar, per week maximaal vijf nachten waarin het slaaponderzoek plaatsvindt. 

Dat gebeurt buiten de drukke omgeving van de universiteit, in een rustig gebouw dat aanvoelt als een hotel. In vier comfortabele kamers is de technologie voor het nachtelijke slaaponderzoek geïnstalleerd. De overige vier kamers in het gebouw worden gebruikt als regulier hotel. 

In een controlekamer houden opgeleide medewerkers, meestal studenten geneeskunde, ’s nachts toezicht op de slapende deelnemers en controleren de geregistreerde signalen: hersenactiviteit, ECG, beenbewegingen en meer. Als er een signaal wegvalt, bijvoorbeeld doordat iemand ’s nachts naar het toilet gaat, zorgen de medewerkers ervoor dat de elektroden op de juiste manier worden bevestigd, zodat de registratie weer correct kan worden voortgezet. Het is namelijk cruciaal dat de gegevensregistratie consistent is. 

De avond van tevoren worden de deelnemers in een uitgebreide procedure aangesloten op de meetapparatuur. Na zes tot zeven uur slaap gaan zij weer naar huis of naar hun werk. Vervolgens begint de gegevensanalyse die wordt uitgevoerd door gespecialiseerde medewerkers volgens een internationale standaard. De gegevens worden daarna op een server opgeslagen, opnieuw versleuteld en geanonimiseerd doorgestuurd naar het onderzoekscentrum. 

Bijzonder aan de SHIP-studie is dat de methodiek zo is opgezet dat klinisch relevante of zelfs potentieel levensbedreigende bevindingen aan de deelnemer worden gemeld. Binnen de slaapgeneeskunde betekent dit dat bij de vaststelling van een matige tot ernstige obstructieve slaapapneu een terugkoppeling plaatsvindt via de datatransferafdeling. Daarbij wordt ook aangeboden om contact op te nemen met een slaaparts of om het resultaat door te sturen naar de huisarts.

Kunt u ons al iets over de eerste resultaten van deze onderzoeken vertellen, of is het daarvoor nog te vroeg?

Uit het vorige onderzoek weten we dat slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen³ vanaf 40 bij mannen en vanaf 50 bij vrouwen vaker voorkomen, en dat de frequentie toeneemt naarmate de deelnemers ouder worden. Deze vorm van slaapstoornissen diagnosticeren wij hier. 

Vanaf een leeftijd van 60 jaar komen deze stoornissen even vaak voor bij mannen als bij vrouwen. 

En dat betekent dat ook onder gezonde personen relevante slaapstoornissen voorkomen. Dit betreft meer dan 15 episodes per uur van verminderde of onderbroken ademhaling. Vanaf een score van 15 spreekt men van een matig ernstige aandoening en geldt deze als klinisch relevant. In sommige leeftijdsgroepen blijkt zelfs 30% tot 40% van de deelnemers last te hebben van een slaapstoornis. Belangrijk hierbij is dat dit een steekproef betreft onder de gezonde bevolking. 

In de medische beoordeling worden deze slaapstoornissen pas als een klinisch syndroom beschouwd, wanneer er ook symptomen aanwezig zijn. Het gaat dan om klachten, zoals vermoeidheid overdag, slaperigheid, hoofdpijn, concentratieproblemen en geheugenstoornissen, symptomen die verband houden met de gemeten ademhalingsstoornissen. Alleen als beide factoren aanwezig zijn, slaapstoornissen én genoemde klachten, spreekt men van het slaapapneusyndroom. 

Ook op dit gebied bestaan internationaal erkende grenswaarden. De combinatie van gemeten slaapstoornissen én symptomen komt bij de algemene bevolking aanzienlijk minder vaak voor. Dan spreken we over 4–6%. Dat betekent dat van elke 100 gezonde mensen er vier tot zes, dus ongeveer één op de 20, een behandelbare, slaapgerelateerde ademhalingsstoornis hebben. Dat zijn er heel veel.

Wordt de SHIP-studie voortgezet of komt er een vervolgproject?

We hopen allemaal dat de SHIP-studie wordt voortgezet. De studie is in ieder geval gepland voor de komende tien jaar. Er is veel voor te zeggen om het nog langer te laten doorgaan. Wij hopen op een langdurige voortzetting, net zoals het geval is bij de Framingham Heart Study USA⁴, die sinds het einde van de jaren 40 loopt.

Een teken dat duidelijk wijst op voortzetting is het nieuwe onderzoeksgebouw – het William B. Kannel Center for Community Medicine (CM). Dit wordt voor 50 procent gefinancierd door de federale overheid en voor de rest door de deelstaat. Vanwege het bijzondere belang ondersteunt de federale overheid het project extra, bovenop de normale deelstaatfinanciering. Rond de jaarwisseling vierden we dat het pannenbier was bereikt. De oplevering is gepland voor 2026. Ook het slaaplaboratorium zal daarheen verhuizen; op de vierde verdieping worden vier slaaponderzoekkamers ingericht. In dit onderzoeksgebouw zal vermoedelijk in 2027 de vervolgmeting plaatsvinden van de SHIP-TREND-studie (2008–2012). Dat wil zeggen: de deelnemers zijn dan inmiddels 15 tot 20 jaar ouder. Ook alle andere onderzoeksafdelingen die tot nu toe verspreid over de stad gevestigd waren, zullen in dit nieuwe gebouw worden ondergebracht. 

Wanneer we kijken naar het primaire uitgangspunt, namelijk dat we vroege symptomen van latere ziekten willen ontdekken, dan is het logisch dat de studie nog tientallen jaren wordt voortgezet. Daar zetten we ons allemaal voor in en daarvoor werven we ook actief financiering. Er ontstaat output in de vorm van wetenschappelijke samenwerkingen met andere studies, maar ook in de vorm van wetenschappelijke publicaties als resultaat van dit onderzoek. Uiteindelijk komt dit ook ten goede aan de deelnemers. In een positief toekomstbeeld zou het bijvoorbeeld zo kunnen zijn dat wanneer iemand zich over 20 jaar meldt met slaapklachten, in zijn elektronische patiëntendossier vermeld staat dat hij op 35-jarige leeftijd al 20 ademstops per uur vertoonde als deelnemer aan de SHIP-studie.

Doordat de studie met publieke middelen wordt gefinancierd, mag iedereen wereldwijd een aanvraag indienen om toegang te verkrijgen tot de data. Hiervoor moet via de website van de SHIP-studie een zogeheten aanvraag voor datagebruik worden ingediend. 

Hartelijk dank, professor Ewert